多得网突破PD-1耐药困局，这家Biotech如何用质粒DNA+ADC激活“冷瘤”免疫？

近年来，免疫治疗风靡全球多得网，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs），已成为黑色素瘤、等实体瘤的一线治疗方案，一度被视作“终结癌症的希望”。然而，数据却揭示出这场“革命”的盲点：超过70%的患者对ICIs毫无应答或早期出现耐药[1]。

这意味着，在免疫治疗的强光之下，仍有大量患者被困于“冷瘤”——这类肿瘤因缺乏免疫细胞浸润，难以被免疫系统识别攻击，成为免疫治疗的“沉默盲区”。如何让免疫系统“找到”这些沉默的信号，成为全球药物研发的新赛点。

在这一技术挑战面前，一家来自美国佛罗里达州坦帕市的创新型生物技术公司——TuHURA Biosciences（纳斯达克代码：HURA）另辟蹊径：不同于以往“盯着肿瘤表面打靶”的做法，TuHURA选择从唤醒“局部免疫”入手，试图重构冷瘤的肿瘤微环境，让免疫系统主动出击。

医药老将“二次创业”：从四款上市药物到聚焦肿瘤微环境

在生物医药创业圈，不乏这样的企业：并非从零起步，而是在关键节点通过并购与平台重塑完成华丽转身。TuHURA正是这类“二次创业”型公司的代表——凭借一次精准的反向并购，重启了一个潜力平台，迈入临床前线。

这场重启的操盘者，是现任总裁兼首席执行官、资深肿瘤药物开发者James A. Bianco医学博士。他曾于1991年创立CTI Biopharma（CTIC），并在其25年任期内主导开发5款候选药物，其中4款获FDA批准上市。最具代表性的是JAK2抑制剂pacritinib，凭借Ⅲ期临床成果，最终以17.5亿美元被瑞典罕见病巨头SOBI收购，成为Biotech转化的经典范例。

图1：创始人画像

2024年10月，Bianco带领团队通过反向并购整合Kintara Therapeutics，推动TuHURA成功登陆纳斯达克。无需等待IPO窗口，公司在上市当天即完成PIPE融资3100万美元，为其研发的IFx平台进入Ⅲ期试验奠定基础。

2025年，TuHURA完成了IFx-2.0的临床路径梳理，并与FDA达成SPA（特殊协议评估）协议，随后再获1250万美元股权融资与300万美元认股权证收入，为即将启动的全球多中心注册性试验提供最后资金储备。

TuHURA之名源自毛利语“发现”，而这场由Bianco主导的“发现”，不只是资本操作，更是一次技术理念的落地。经历三十年肿瘤药开发洗礼后，他再次将目光投向免疫治疗中最难啃的“冷瘤”难题，试图借IFx平台重构“无应答”冷瘤的治疗逻辑。

表1：TuHURA里程碑事件一览

双重技术路径、两个步骤靶向免疫阻断路径

在肿瘤免疫治疗这场“攻防战”里，TuHURA的技术体系如一套“组合拳”，共同攻克免疫疗法“沉默区”。

■ IFx平台：“点燃战火”，唤醒“冷瘤”，激活先天免疫

TuHURA的技术想象起点其实很直观：大多数免疫治疗失败的患者，并不是因为疗效不强，而是因为免疫系统从未真正认识肿瘤是敌人。这些“沉默”肿瘤缺乏能激活免疫反应的特征信号，因此不被识别，也就无法触发T细胞的杀伤机制。

为了解决这个“识别盲区”多得网，TuHURA将目光投向了更古老、更原始的先天免疫系统。这一系统通过进化保留下来的“模式识别”，来识别细菌、病毒等外源入侵物。

IFx平台所采用的策略就像是给肿瘤穿上一层“伪装外套”：研究人员将一种名为emm55的高免疫原性细菌蛋白的遗传信息（可用质粒DNA或mRNA形式）注入肿瘤组织中，使得肿瘤细胞在表面表达这种“非我”蛋白。对免疫系统而言，这就像在肿瘤细胞表面突然看见了熟悉的“敌人图案”，立即触发了久违的免疫警报。

这一伪装策略会激活局部Toll样受体（TLRs）与干扰素通路，引来树突状细胞、巨噬细胞等抗原递呈细胞，进而引发肿瘤相关新抗原的释放与呈递。最终，沉睡的T细胞与B细胞被唤醒，启动一场精确的免疫攻击，进而杀伤肿瘤细胞。

相比传统肿瘤疫苗必须依赖于特定突变抗原，且需要复杂筛选流程，IFx平台的优势在于其不依赖肿瘤个性化突变，可适配不同癌种、不同患者；同时通过局部给药，降低了全身毒副反应的风险。

■ Bi-Specific ADC平台：在免疫“失语”现场拆除雷区，解除肿瘤微环境抑制力

但激活免疫反应仅仅是第一步。在许多晚期肿瘤中，即便T细胞已经被激活，却依然无法顺利杀伤肿瘤。这是因为肿瘤微环境中弥漫着一类“免疫抑制者”——髓源性抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells，MDSCs）。它们像一层无形的烟雾，令T细胞的导航系统失灵、耗竭，从而形成所谓的“免疫疲劳”状态，极大降低免疫疗法的持久性与广谱应答。

TuHURA的Bi-Specific ADC平台正是针对这一问题设计。不同于传统仅聚焦肿瘤靶点的ADC设计，该平台聚焦肿瘤微环境中的“免疫阻断器”——MDSC，并识别其表面特有的Delta受体，实现精准靶向与功能抑制。同时，ADC分子结构中还融合了免疫检查点抑制剂或T细胞激活因子，能够在清除免疫抑制屏障的同时重新激活效应T细胞，真正打通肿瘤免疫攻击的“最后一公里”。

可以说，这一平台扮演了肿瘤免疫“拆弹专家”的角色，试图系统性地重塑整个肿瘤－免疫生态：为免疫细胞清除干扰源，重新铺设攻击路径，使检查点抑制剂、细胞疗法等已有工具真正发挥威力。

先天免疫激动剂IFx-2.0已进Ⅲ期，合作K药开展全球多中心临床

TuHURA的管线布局，既像是一张布局精巧的战略地图，也像是一次自底向上的免疫重构工程：从局部“点火”，到微环境“清障”，再到机制协同，力图全链条激活失效的免疫系统。

从技术路径上看，TuHURA已形成IFx平台（先天免疫激动剂）、Bi-Specific ADC平台（双特异性抗体偶联药物）、免疫联合疗法开发三大核心方向，重点面向免疫疗法耐药与无应答难题，并在与血液瘤两大领域均有布局。

图2：TuHURA管线一览

在最为成熟的IFx平台中，IFx‑2.0无疑是全场焦点。目前，IFx‑2.0已获得FDA解除临床暂停（clinical hold）许可，即将在2025年6月底进入晚期Merkel细胞癌（MCC）适应症的Ⅲ期注册性临床试验。该研究将以默沙东的PD-1抑制剂Keytruda（帕博利珠单抗）为联合基准药物，在全球22~25家肿瘤中心开展多中心临床试验。

TuHURA选择Merkel细胞癌（MCC）作为IFx‑2.0的首发适应症，源于其高度免疫敏感却对现有PD-1治疗应答率有限的临床困境。MCC患者常因肿瘤微环境“免疫冷淡”而无法持续获益，IFx‑2.0通过激活先天免疫、重塑局部炎症微环境，有望突破PD-1耐药屏障，为免疫治疗“点火失败”的人群带来转机。这一选择凸显了TuHURA以机制契合为导向的临床布局逻辑。

除IFx‑2.0外，TuHURA正开发下一代先天免疫激动剂IFx‑3.0，该管线重点布局于侵袭性B细胞肿瘤（如淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤），拓展了平台在血液瘤领域的应用。目前该管线正处于IND前开发阶段，预计将在2025年进入临床申报。

在中长期战略中，TuHURA希望借助IFx平台覆盖免疫检查点抑制剂（ICIs）无应答的“冷瘤”适应症，如非小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌等传统免疫难治瘤种，并与PD-1、CTLA-4等路径形成广谱协同效应。

针对MDSC（髓源抑制性细胞）与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的第二个技术平台Bi-Specific Immune Modulating ADCs处于临床前研究阶段，预计将在2025年下半年启动IND申报。若能成功推进，TuHURA有望在ADC赛道中开辟出一个“免疫调控+微环境重塑”的新范式。

此外，不同于某些单靶点突围的Biotech，TuHURA从一开始就把“联合”作为基本设计逻辑写入产品路径。无论是IFx平台还是ADC平台，其机制都具备与PD-1/PD-L1、CTLA-4或CAR-T等疗法的高度协同性。

目前，TuHURA已与默沙东达成合作协议，在IFx‑2.0 Ⅲ期临床中使用其PD-1药物Keytruda作为标准治疗药物；后续也正探索与细胞疗法、放疗，甚至IL-2类因子激动剂的协同开发，力图形成可模块化拓展的免疫干预体系。

从打破“初始耐药”到应对“获得性耐药”，从局部唤醒到系统应答，TuHURA的三大平台共同指向一个目标：让免疫系统成为肿瘤治疗真正可控、可编程、可持续的干预工具。

中国药企尝试破解“免疫无效”难题

近年来，中国免疫治疗已完成从0到1的原研突围，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂已实现国产突破，并在多项适应症中取得NMPA（国家药监局）批准，步入商业化正轨。在此基础上，多家Biotech已开始尝试联合免疫策略，试图提升“冷肿瘤”或低应答人群的治疗有效率。

君实生物围绕PD-1抑制剂特瑞普利单抗，搭建起涵盖溶瘤病毒、抗血管生成药物、细胞因子等在内的多元免疫组合策略，通过与传统放化疗等疗法的协同设计，提升联合治疗的疗效与广谱性。

信达生物与礼来联合开发的PD-1抑制剂信迪利单抗（达伯舒®），已获NMPA批准，进一步推动了免疫联合化疗在肺癌领域的临床实践落地。

在此背景下，TuHURA的IFx平台提供了两点具有现实意义的启发：

在机制层面，IFx技术模拟细菌感染信号、激活先天免疫，不依赖特定突变或新抗原识别，理论上可泛适用于多种“冷瘤”，且与PD-1/PD-L1类药物协同性强；

在路径层面，TuHURA通过反向并购上市、同步推进差异化产品验证，展现出小型Biotech对接资本与临床落地的高效模型，对同样面临融资周期挑战的中国创新企业具备一定参考价值。

中国Biotech要想在联合免疫领域实现“从有效到高效”的跃升，不仅需要在靶点、机制上敢于突破传统逻辑，也需在临床设计、资本路径上更灵活高效。这种技术与商业的双重突破，或将成为破解“免疫无效”难题的关键钥匙。

参考文献：

[1]Zhou S, Yang H. Immunotherapy resistance in non-small-cell lung cancer: From mechanism to clinical strategies. Front Immunol. 2023 Apr 6;14:1129465.

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